La fine del Quattrocento e i primi anni del Cinquecento furono segnati dalle figure di Leonardo e Michelangelo. A Firenze, nel 1501 Michelangelo iniziava a scolpire il David , che divenne presto parametro di valutazione per le opere posteriori. Nell'affresco dell'Ultima cena , Leonardo colse lo stupore degli apostoli nell'attimo immediatamente successivo all'annuncio di Cristo che uno degli apostoli lo avrebbe tradito. Con l'ascesa al soglio pontificio di Giulio II (1503), Roma divenne il più importante centro dell'arte e dell'architettura rinascimentali. Alla corte papale lavorarono, tra gli altri, Bramante, Michelangelo e Raffaello. Bramante, presentò per la nuova Basilica di San Pietro (1506 ca.), da costruire sulle vestigia dell'antica basilica costantiniana, una pianta a croce greca (con i bracci della stessa lunghezza) dominata da una cupola centrale. Dopo la morte di Bramante nel 1514 Michelangelo ne realizzò il  progetto. Nato a Urbino e formatosi nella bottega del Perugino, Raffaello giunse a Roma nel 1508, lo stesso anno in cui Michelangelo iniziava gli affreschi della Cappella Sistina. Architetto e pittore, Raffaello fu incaricato di realizzare le decorazioni delle stanze di Giulio II, nei Palazzi vaticani. Le opere più celebri sono gli affreschi della Stanza della Segnatura: la Disputa del Sacramento rappresenta una complessa trasposizione pittorica del sacramento dell'Eucaristia, mentre La scuola di Atene è caratterizzata da una grande armonia nel disegno e una raffinata organizzazione della composizione che ruota e si sviluppa attorno alle due figure di Platone e Aristotele. Negli stessi anni continuava la grande tradizione della pittura veneta. Dalla lezione di Giorgione, i cui quadri erano caratterizzati da contorni morbidi e colori accesi, prese avvio l'arte di Tiziano. La pennellata fluida, l'armonia della composizione e la classica serenità delle figure (evidenti ad esempio in L'amore sacro e l'amor profano, 1515 c.), rappresentarono i segni distintivi della sua pittura. La tradizione veneziana proseguì per tutto il Cinquecento con le opere di Lorenzo Lotto, Veronese e Tintoretto.Vanno ricordati anche il fiammingo Pieter Bruegel e lo spagnolo El Greco. In architettura il ritorno alle forme classiche raggiunse il livello più alto con Andrea Palladio. I suoi edifici civili a Vicenza (il rifacimento del palazzo della Ragione, detto anche Basilica palladiana, 1549, e il teatro Olimpico, iniziato nel 1580 e terminato da Vincenzo Scamozzi) e le ville (villa Barbaro a Maser, 1555-1560 e la "Malcontenta", presso Mira, 1560), divennero il modello per uno stile, il "palladiano", sviluppatosi in tutto il mondo nei secoli successivi.